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第一三共压制第一三共
2022-06-14 Source:   Browse:629
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    ASCO落幕,余音依旧绕梁。
    本届ASCO会议,DS-8201(T-Dxd,trastuzumab deruxtecan)再次赢得雷鸣掌声,不免让人想起2021年ESMO会议上的“研究者笑容”。当时,T-Dxd与T-DM1的首个头对Destiny-Breast03研究数据公布,凭借出色的临床优势已经获得HER2阳性乳腺癌二线治疗资格。如今,Destiny-Breast04的临床数据再一次重塑HER2低表达乳腺癌治疗模式,甚至改写疾病分类标准。
    基于T-Dxd药物的成功,第一三共验证了ADC技术平台,并将T-Dxd药物范式复制到不同靶点,先后开发了HER3 ADC药物patritumab deruxtecan(HER3-DXd)、TROP2 ADC药物datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)以及DS-7300、DS-6000和DS-6157等。这些药物除了靶标抗体的不同,其余都是采用了与T-Dxd相同的Linker和载荷,甚至部分药物的DAR都出奇的一致。
     不过,神奇并没有复制。DS-6157因临床不达预期已经终止开发,DS-7300和DS-6000尚处临床早期,目前也只算是显示积极的临床迹象。HER3-DXd和Dato-DXd开发较快,已然进入临床后期,但随着T-Dxd突破进阶,HER3-ADC和Dato-DXd的空间正在被压缩,而HER3-DXd首当直冲。正所谓,祸兮福所倚,福兮祸所伏。第一三共似乎自己压制了自己。


T-DXd:雄鸡一唱天下晓

    Destiny-Breast03研究的最终数据尚未公布,但临床获益已毋庸置疑。2021年9月,在ESMO会议上,Javier Cortes教授公布了T-DXd相较于T-DM1,显示出的高度统计学意义和临床意义的PFS改善,而研究者的mPFS数据显示超越了T-DM1近18个月无进展生存期。

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     2022年刚结束的ASCO会议上,Destiny-Breast04再次创造了针对HER2低表达乳腺癌患者的获益数据。结果显示,HR+人群中,T-DXd组和TPC组的PFS分别为10.1和5.4个(HR=0.51,P<0.0001);HR-人群中,T-DXd组和TPC组的PFS分别为8.5和2.9个月(HR=0.46);总人群中,T-DXd组和TPC组的PFS分别为9.9和5.1个月(HR=0.50,P<0.0001)。

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     OS方面,HR+人群中,T-DXd组和TPC组的OS分别为23.9和17.5个月(HR=0.64,P=0.0028);HR-人群中,OS分别为18.2和8.3个月(HR=0.48);总人群中,T-DXd组和TPC组的OS分别为23.4个月和16.8个月(HR=0.64,P=0.0010)。

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    T-DXd的不断突破自然是值得庆贺之事。不过,静息心率我们不难发现,第一三共目前依仗的这3款ADC药物适应症多有重叠,虽不是“以子之矛,攻子之盾”之境遇,但彼此碾压或许也不能避免。

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      同期亮相于ASCO的HER3-DXd,与T-Dxd境遇似有不同。特别是Destiny-Breast04研究的成功,有可能进一步压缩HER3-DXd的乳腺癌空间.


  HER3-ADC:既生瑜,何生亮

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      HER3靶向药物的研发充满坎坷,直到出现双抗和ADC药物的出现,令其成药看到了曙光。如今,对于HER3-DXd而言,想要在乳腺癌领域驰骋,不免需要考虑如何面对T-Dxd和Dato-DXd。

HER3-DXd在乳腺癌中的疗效如何?根据ASCO数据,HER3-DXd在全人群中ORR为28.6%,mDOR为7.0个月。在细分亚群中,HER2阳性患者mPFS为11.0个月、mOS为19.5个月。

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     结合Destiny-Breast03数据,可以清楚看到,HER3-DXd和T-Dxd在这个人群的获益相差甚远。但是,当我们以T-DM1为参考时,结合其在Destiny-Breast03研究中显示的数据(ORR:34.2%,mPFS:6.8个月,mOS:NE), HER3-DXd的mPFS也是存在获益优势。

当然,这项研究依据HER3表达入组患者。不过,有文献显示HER2激活突变倾向与HER3突变同时发生,尽管在HER3-DXd的这项研究中并没有显示绝对的比例,但纳入Her2低表达患者后,HER3-DXd的这项研究中随机纳入的患者却有近半符合T-Dxd的用药特征。在TNBC领域,HER3-DXd和Dato-DXd都需要更成熟的数据来证明优势。

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      第一三共似乎早就意识到这种情况,所以在每个药物的排兵布阵上有所选择。所以,可以看到HER3-DXd在NSCLC中的推进速度要快于BC。幸运的是,HER3-DXd在已经公布的两项NSCLC研究中,确有不俗的表现。

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      在队列1中,针对101例携带EGFR突变且此前接受过TKI和/或铂类基础化疗(PBC)的患者中,HER3-Dxd显示了相似获益,尤其针对多种耐药突变的有效性潜力,令人印象深刻。

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    本届ASCO会议,HER3-Dxd又公布了携带非常见EGFR突变且此前接受免疫疗法和基础化疗的鳞状或非磷NSCLC患者中的临床数据。可以说,这类患者正是体现了当下的临床治疗现状。

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不过,TROP2 ADC药物Dato-DXd在NSCLC和TNBC上也是齐头并进。


Dato-DXd:相爱相恨难决定

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    Dato-DXd在NSCLC和TNBC两项适应症上均已进展至Ⅲ期临床,2021年ESMO 和SABCS会议期间,Dato-DXd也公布了这两项适应症的早期临床研究数据。

    Dato-DXd在NSCLC领域同样也是率先瞄准EGFR突变后线用药。NSCLC患者多数都接受TKI和基础化疗,近半患者接受过免疫疗法。有效性显示,Dato-DXd在肺癌后线治疗中,ORR达到35%,中位缓解持续时间(mDOR)为9.2个月,与HER3-Dxd相近或更优。当然,患者基线也有差异,不能看作严格意义上的对比。

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    在TNBC领域,患者也接受了多种药物治疗,而Dato-DXd治疗响应(ORR)达到了34%。其中,此前未接受过以拓扑酶抑制剂为载荷的ADC药物患者中,ORR可以达到52%。

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   Trastuzumab deruxtecan的连续突破对于第一三共来说自然裨益多多。而T-Dxd、HER3-DXd和Dato-DXd间的竞争是相得益彰、互为补充还是相互压制也要依据真实世界的HER2、HER3和TROP2突变或共突变的概率决定。

    新药在不断发展,与此同时生物标记物的探索也是一个不断发展的过程。T-DxdBreast03研究为例,HER2低表达的定义也在不断变化,由HER2阳性和阴性,逐渐分类到阳性、低表达和阴性,由此患者人群也得到了更细致的划分。对于HER3和TROP2来说,也面临了同样的问题和路径,检测方法如何区别高低,cutoff值如何确定,真实世界HER2HER3TROP之间是否会有重叠、占比能够达到多少,这对根据分子标志物决定个体化用药提出了新的要求,涉及到治疗药物的选择不过,T-Dxd、HER3-DXd和Dato-DXd三款产品的安全谱具有相似性,虽然数值上有差异,但也能奠定第一三共在ADC领域的优势地位。后继开发的产品在适应症的布局上已经有明显领域差别/“人民内部矛盾”终究获益的依然是第一三共。对于其他企业来说,重要的是如何规划自己的产品策略和定位,打造ADC产品间的临床差异来面对竞争.